In natura, il virus del Nilo occidentale circola tra le zanzare (soprattutto le specie Culex) e gli uccelli. Alcuni uccelli infetti possono sviluppare alti livelli di virus nel sangue e le zanzare possono infettarsi pungendo questi uccelli. Dopo circa una settimana, le zanzare infette possono trasmettere il virus ad altri uccelli pungendoli.
Le zanzare con il virus del Nilo occidentale pungono e infettano anche persone, cavalli e altri mammiferi. Tuttavia, l’uomo, il cavallo e gli altri mammiferi sono ospiti “senza via d’uscita”,
“a vicolo cieco”. Ciò significa che non sviluppano livelli elevati di virus nel sangue e non possono trasmettere il virus ad altre zanzare che pungono.